Материалы Второй  ежегодной Российской онкологической конференции «Современные тенденции развития  лекарственной терапии опухолей»
  8-10 декабря 1998 года, Москва

АДЪЮВАНТНОЕ ЛЕЧЕНИЕ РАКА ОБОДОЧНОЙ  КИШКИ

Л.В. Манзюк, Ф.В. Доненко
  Онкологический научный центр им.Н.Н. Блохина РАМН, Москва

Исследования, проведенные в последнее десятилетие, убедительно доказали  важность адъювантной химиотерапии для больных раком ободочной кишки.  Профилактическая лекарственная терапия, проводимая после радикальных операций,  стала неотъемлемым этапом в комплексном лечении этой многочисленной группы  пациентов. Эти же исследования показали, что целесообразность проведения  адъювантной химиотерапии зависит от исходной стадии заболевания. Общая  пятилетняя выживаемость для больных раком ободочной и прямой кишки составляет  61%, однако при локализованном процессе она выше - 92%, при наличии  региональных метастазов - 63%, а при наличии отдаленных метастазов - 7% (1).

В настоящее время при раке ободочной и прямой кишки широко используется  классификация Дюка или ее модификации, а так же классификация TNM, которые  представлены в табл.1 (2).

Адъювантная химиотерапия стандартно назначается в стадии С по Дюку, так как  высок риск развития метастазов и рецидивов, а лечение снижает этот риск и  увеличивает пятилетнюю выживаемость. Считается, что больные с более низкими  стадиями не имеют высокого риска развития метастазов и рецидивов, что оправдывало  бы проведение профилактического лечения. Однако, значительная часть таких  больных обманывают ожидания. Поэтому большое значение имеет поиск  дополнительных прогностических факторов или маркеров, определяющих степень  злокачественности опухоли и прогнозирующих течение болезни.

Таблица 1.
  Классификации рака ободочной и прямой кишки и результаты пятилетней  выживаемости в зависимости от стадии.

Показано, что высокий процент анеуплоидии ДНК и клеток в S-фазе  предсказывают высокую частоту рецидивов и низкую выживаемость у оперированных  больных в стадии B2 по Дюку (3). Значение других маркеров, таких как уровень  РЭА до операции, наличие коллоида, экспрессия онкогенов, повреждение хромосом  (делеция DDC на 18q и p53 на 17q), активность тимидилатсинтетазы, экспрессия  Р-гликопротеина и др. до конца не ясно и активно изучается (4,5,6,7,8). Это  необходимо для идентификации групп больных с высоким риском рецидивирования,  которые также нуждаются в проведении профилактического лечения.

Первые исследования по оценке роли адъювантной химиотерапии при II-III  стадиях рака ободочной кишки проведены Gastrointestinal Tumor Study Group  (GITSG) в начале 80-х годов. Профилактическая химиотерапия 5-фторурацилом,  проводимая после радикальной операции, сравнивалась с чисто хирургическим  лечением. Было показано, что 5-фторурацил не улучшает отдаленные результаты  (9). Первое исследование, показавшие положительное влияние адъювантной  химиотерапии комбинацией MOF (CCNU + 5-FU + винкристин) на безрецидивную и  общую выживаемость больных раком ободочной кишки II - III стадии (B2, C1 и C2  по Дюку), проведено Wolmark N с соавторами (10).

Положительное влияние профилактической химиотерапии 5-фторурацилом и  левaмизолом у больных раком ободочной кишки после радикальных операций было  продемонстрировано в двух исследованиях (11, 12). В первом исследовании (11)  400 пациентов раком ободочной кишки II-III стадии после радикальной операции  были разделены на три группы: часть больных только наблюдалась, часть получила  лечение левамизолом, часть лечилась комбинацией левамизола с 5-фторурацилом.  Было показано, что профилактическое лечение левамизолом не улучшает результаты  операции, а комбинация 5-фторурацила с левамизолом у больных с III стадией  (стадия С по Дюку) улучшает безрецидивную и общую выживаемость. Второе  исследование подтвердило результаты предыдущего: у больных с III стадией рака  ободочной кишки профилактическая химиотерапия 5-фторурацилом с левaмизолом  снизила риск рецидивов на 41%, а смертность на 33%(12). Таким образом, после  проведенных исследований профилактическое лечение комбинацией 5-фторурацила с  левамизолом у больных c III стадией (стадия С по Дюку) рака ободочной кишки  было признано стандартным и рекомендовано для практического применения.

Возможный механизм синергического действия противоопухолевого препарата  левамизола с 5-фторурацилом много обсуждался. Традиционно механизм действия  левамизола рассматривался как иммуномодулирующий. Более поздние исследования на  клеточных линиях рака ободочной кишки показали, что синергизм между двумя  препаратами - результат включения 5-фторурацила в РНК, вследствие чего  происходит аккумуляция НLA класса I РНК, которую левамизол делает стабильной  (13).

Успешное применение комбинации 5-фторурацила с лейковорином при  диссеминированном раке ободочной и прямой кишки подтолкнуло к изучению ее в  качестве адъювантного лечения. В 1993 году Wolmark N. с соавторами (14)  опубликовал результаты рандомизированного исследования, в котором сравнивалась  комбинация MOF и комбинация 5-фторурацила с лейковорином у 1081 больного со  стадией В2/С рака ободочной кишки после радикальных операций. Показано  преимущество комбинации 5-фторурацила с лейковорином. Разные режимы применения  5-фторурацила с лейковорином были оценены у больных со стадией В и С рака  ободочной кишки в качестве адъювантного лечения по сравнению с контрольной  группой еще в трех евро-канадских исследованиях(15,16,17). В результате  показано статистически достоверное снижение смертности на 22-35%, увеличение  3-летней безрецидивной выживаемости с 62 до 71%, а общей выживаемости с 78 до  83% у больных со стадией С, получавших адъювантное лечение, по сравнению с  контролем.

До недавнего времени считалось, что профилактическое лечение комбинацией  5-фторурацила с лейковорином в течение 6 месяцев является более дешевым  эквивалентом одногодичному применению 5-фторурацила с левамизолом. В 1997 году  были опубликованы результаты рандомизированного исследования, включавшего 3759  больных со стадией В2/С рака ободочной кишки (18). Сравнивались четыре лечебных  режима: I - 5-фторурацил с низкими дозами лейковорина, II - 5-фторурацил с  высокими дозами лейковорина, III - 5-фторурацил с левамизолом, IY -  5-фторурацил с лейковорином и левамизолом. В результате установлено, что  комбинация 5-фторурацила с лейковорином, применяемая 6 месяцев, не уступает по  эффективности комбинации 5-фторурацила с левамизолом в течение 12 месяцев, а  комбинация 5-фторурацила с лейковорином и левамизолом не имеет преимуществ  перед другими режимами.

В настоящее время стандартным считается следующий режим профилактической  химиотерапии при III стадии рака ободочной кишки: 5-фторурацил - 425 мг/м2 в/в 5 дней + лейковорин - 20 мг/м2 в/в 5 дней. Повторные курсы каждые 4-5  недель. Лечение в течение 6 месяцев. Основным проявлением токсичности этого  режима является желудочно-кишечная (диарея). Одним из методов адъювантной  химиотерапии рака ободочной кишки является использование короткой инфузии  5-фторурацила с гепарином в печеночную вену послеоперационно у больных с  высоким риском развития метастазов в печень. По данным Taylor I с соавторами  (19), который провел рандомизированное исследование, включавшее 244 больных,  применение этой методики снижает риск развития печеночных метастазов и улучшает  выживаемость. Однако более позднее рандомизированное исследование, основанное  на наблюдениях за 1158 больными, получавшими или только операцию, или  дополнительно 5-фторурацил с гепарином в печеночную вену, не подтвердило  результаты Taylor с соавт., а показано лишь увеличение безрецидивной  выживаемости (20).

Одним из аспектов адъювантного лечения при раке ободочной кишки является  периоперационная химиотерапия, хотя ее роль еще окончательно не определена. С  этой целью организовано рандомизированное исследование, в котором часть больных  в течение 7 дней периоперационно получает 5-фторурацил, другая часть больных  этого лечения не получает. В дальнейшем всем пациентам проводится стандартное  лечение комбинацией 5-фторурацила с левамизолом. Возможно, это исследование  внесет ясность в вопрос о роли периоперационной профилактической химиотерапии  (21).

В последние годы появились сообщения об эффективности производного  фторпиримидина препарата UFT в монотерапии или в комбинации с митомицином С в  качестве адъювантного лечения у больных раком ободочной и прямой кишки (22,  23). Однако роль UFT, а также его комбинации с лейковорином должна быть  уточнена в последующих исследованиях.

Различия в экспрессии антигенов между опухолевыми и нормальными клетками  организма позволяют расширить возможности лечения ряда онкологических  заболеваний. Для клеток колоректального рака показана экспрессия нескольких  антигенов: раковоэмбрионального, мутантного K-ras, карбогидратных GM2, sTn(c),  TF (c), sialyl-Le A, Le Y. Это делает возможным разработку антиген-специфических  способов лечения колоректального рака (28).

Принципиально существуют два подхода к использованию антигенных различий  между опухолевыми и нормальными клетками. Первый заключается в активации  иммунной системы больного вакцинами, содержащими эти антигены. Второй - в  пассивной иммунотерапии больного посредством введения противоопухолевых  моноклональных антител.

Предклинические исследования показали эффективность обоих подходов. Так,  введение мышам с опухолью толстого кишечника гуманизированных моноклональных  антител huKS 1/4 -14-2, противоопухолевой антигенной детерминанте Ep CAM  GA733-2 приводило практически к 80% излечению животных (24). Изготовление  гуманизированных или «очеловеченных» антител стало необходимым после того, как  была показана высокая эффективность их мышиных аналогов mAb 17-1A. В  рандомизированных исследованиях, включавших 189 больных со стадией С рака  ободочной кишки, при использовании моноклональных антител профилактически после  удаления основной опухоли было показано увеличение пятилетней выживаемости на  30% и увеличение продолжительности безрецидивного периода на 27%. Однако  введение чужеродного, в данном случае, мышиного, белка имеет определенные  ограничения, обойти которые возможно при использовании гуманизированных антител.  При клиническом изучении моноклональных антител I131-mAb Ab33 у 5 из 23 больных  зарегистрирован противоопухолевый эффект (25). Разработка других  антигензависимых способов лечения пока ограничена I и II фазами клинических  исследований.

Вакцинация - это другой путь использования антигенных отличий опухоли для ее  лечения. В настоящее время вакцинация проводится, как правило, больным с  распространенным опухолевым процессом. Это, с одной стороны, может объяснить  низкий иммунный ответ организма больного на антиген, но, с другой стороны,  степень выраженности иммунного ответа коррелирует с более благоприятным  прогнозом течения заболевания. Показано, что наличие ответа на  антиидиотипические антитела 105 AD7 (мимикрируют с колоректальным опухолевым  антигеном gp 72) является хорошим прогностическим признаком, так как у больных  увеличивалась продолжительность безрецидивного периода. Так, у 23 больных была  изучена антиидиотипическая вакцина, содержащая в качестве антигена  моноклональные мышиные антитела 3Н1 (26,27).

Проводятся более широкие исследования по возможности использования в  качестве адъювантной терапии вакцин на основе раково-эмбрионального антигена. В  США вакцина, созданная на основе рекомбинантного РЭА, проходит I фазу  клинических испытаний, и исследователи отмечают перспективность подобных работ,  так как у больных с диссеминированным процессом на фоне экспрессии эндогенного  РЭА удалось получить иммунный ответ и не было зарегистрировано никаких побочных  реакций. В других клинических исследованиях у больных колоректальным раком  удалось зафиксировать иммунный ответ к рекомбинантному РЭА, который проявлялся  в РЭА-зависимых лимфопролиферативных процессах. Рекомбинантный РЭА использовали  с адъювантом гидроксиалюминием и колониестимулирующими факторами. Отсутствие  побочных эффектов позволило авторам рекомендовать изучение роли этой вакцины  для лечения больных с менее распространенным процессом (28).

В заключение следует сказать, что согласительная конференция, проводившаяся  под эгидой Национального ракового института (США) установила, что в качестве  профилактического лечения при раке ободочной кишки в стадии С после радикальной  операции должна использоваться комбинация 5-фторурацила с лейковорином в  течение 6 месяцев или моноклональные антитела. Применение этих методов улучшает  отдаленные результаты лечения больных.