27 - 29 ноября 2001 года г. Москва

АДЪЮВАНТНОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ РАКОМ  ОБОДОЧНОЙ КИШКИ

В.М. Моисеенко
  НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова, Санкт-Петербург

Несмотря на существенный прогресс в клинической  онкологии в последние годы, за хирургическим методом сохраняется ведущая роль в  лечении больных раком ободочной кишки.

В Западной Европе, например, в связи с активным  проведением программ скрининга около 75% больных раком ободочной кишки имеют  опухоли, которые могут быть удалены хирургически. Однако, как показывают  результаты наблюдения, даже в этом случае не менее 50% из них погибают в  дальнейшем от отдалённых метастазов. Это означает, что к моменту выявления  первичной опухоли (даже на ранней стадии) у многих больных процесс  метастазирования раковых клеток давно начался, и уже имеются отдаленные  микрометастазы. Последние далеко не всегда можно выявить с помощью самых  современных методов диагностики.

Теоретически возможность метастазирования  возникает с началом ангиогенеза в опухоли, то есть тогда, когда она достигает в  диаметре 1 мм.  Сроки клинического проявления отдаленных метастазов (или продолжительность так  называемого безрецидивного периода, то есть времени от первичного лечения до  клинической манифестации метастазов) зависят от ряда биологических особенностей  опухоли, в том числе от порога метастазирования и скорости роста. Это означает,  что в случае позднего начала метастазирования и медленного роста метастазов  безрецидивный период будет длиннее, чем в случае ранней диссеминации и быстрого  роста.

Высокая вероятность наличия отдаленных метастазов  у многих больных первичным раком ободочной кишки позволяет заключить, что  весьма часто заболевание является системным уже к моменту хирургического  лечения. Из этого вытекает важный практический вывод: для адекватного лечения  этой категории больных недостаточно выполнения только оперативного  вмешательства. Необходимо дополнительное системное (лекарственное) адъювантное  лечение.

Адъювантное лечение - это терапия, которая  проводится после радикальной операции и направлена на уничтожение отдаленных  микрометастазов с целью увеличения безрецидивной и общей выживаемости больных.

Наблюдение за больными раком ободочной кишки  показывает, что на момент хирургического вмешательства диссеминация происходит  далеко не всегда. В связи с этим естественно возникает вопрос, у кого из  больных во время первичного лечения уже имеются отдаленные микрометастазы?

К сожалению, пока абсолютные признаки наличия  отдаленных микрометастазов неизвестны. К вероятностным признакам относятся:

 
• наличие метастазов в регионарных лимфоузлах  (N+);
 
• неблагоприятные морфологические особенности  первичной опухоли (низкая степень дифференцировки, инвазия кровеносных сосудов  и т.д.);
 
• превышение нормальных значений содержания  раковоэмбрионального антигена (РЭА или CEA) в сыворотке через 4 недели после  операции.

На протяжении последних 40 лет наиболее эффективным  цитостатическим препаратом при раке ободочной кишки остается 5-фторурацил. В  основе его противоопухолевого действия лежит ингибирование процесса деления  клетки путем блокирования синтеза ДНК вследствие угнетения активности фермента  тимидилат-синтетазы и образования структурно несовершенной РНК из-за внедрения  флуороурацила в её структуру.

Однако результаты применения 5-фторурацила в  монорежиме нельзя считать удовлетворительными.

Первым поворотным моментом в развитии  адъювантного лечения рака ободочной кишки является выявление биохимических  модуляторов активности 5-фторурацила (фолиниевая кислота или лейковорин),  которые обладают способностью повышать активность этого цитостатика. Механизм  усиления цитотоксического эффекта 5-фторурацила состоит в способности  фолиниевой кислоты действовать на различные этапы метаболизма пиримидинов, и, в  первую очередь, потенцировать способность антиметаболита угнетать активность  фермента тимидилат-синтетазы.

Вторым ключевым моментом развития адъювантного  лечения рака ободочной кишки является внедрение элементов биотерапии -  моноклональных антител и аутологичных вакцин.

Как и при опухолях других локализаций, изучение  эффективности адъювантного лечения рака ободочной кишки проводилось среди  больных, имеющих высокий риск рецидива заболевания (III стадия или Duke's C).

Остановимся на наиболее значимых исследованиях. В  первую очередь это исследование C.Moertel et al.(1990), результаты которого  позволили рекомендовать в США комбинацию "5-фторурацил+левамизол  (декарис)" в качестве стандартной для адъювантного лечения больных раком  ободочной кишки с регионарными метастазами. В это исследование были включены  929 больных, которые путем рандомизации были разделены на три группы: в I  группе после операции назначался левамизол, во II группе -  "5-фторурацил+левамизол" и в III группе (контрольной) больные  наблюдались без адъювантного лечения. При анализе показателей выживаемости и  частоты рецидивов комбинация "5-фторурацил+левамизол" оказалась  достоверно эффективнее монотерапии левамизолом или наблюдения (таблица 1).
   
    Таблица 1.
    Результаты рандомизированного контролируемого исследования адъювантного  лечения больных раком ободочной кишки (Moertel C. et al.,1990).

* - р=0,0001; ** - р=0,0064

Схема "5-фторурацил+левамизол" является  стандартной в США для больных раком ободочной кишки с регионарными метастазами  и включает:

 
• 5-фторурацил 450 мг/м2/сут. внутривенно в  течение 5 дней; после 28 дневного интервала препарат вводится в дозе 450 мг/м2  еженедельно в течение 11 месяцев;
 
• левамизол (декарис) принимается по 150 мг/сут. в  течение 3 дней каждые 2 недели в течение 12 мес.

Точный механизм действия левамизола в данной  схеме неизвестен; предполагается, так называемое "иммуномодулирующее"  действие препарата.

В Западной Европе и США, наряду с предыдущей  стандартной схемой, при адъювантном лечении больных раком ободочной кишки используется  комбинация 5-фторурацила и фолиниевой кислоты (лейковорина). В таблице 3  представлены результаты рандомизированных исследований с использованием  5-фторурацила в комбинации с левамизолом или фолиниевой кислотой. Вопрос о  предпочтительном использовании высоких и низких доз фолиниевой кислоты пока  остается открытым (Michael M., Zalcberg J., 2000).

Практически удобной и менее токсичной считается  схема "5-фторурацил+низкие дозы фолиниевой кислоты":

 
• фолиниевая кислота (лейковорин) 20 мг/м2  внутривенно с 1 по 5 день;
 
• 5-фторурацил 425 мг/м2 внутривенно с 1 по 5  день, вводится струйно сразу после фолиниевой кислоты. Обычно проводятся 5  циклов адъювантной терапии с интервалом 4 недели.

Серьезным недостатком комбинации 5-фторурацила и  фолиниевой кислоты является сравнительно высокая токсичность, в первую очередь,  гематологическая и желудочно-кишечная (таблица 2). Как видно из таблицы, у 1/3  больных развивается глубокая лейкопения, у ? - выраженная диарея и у 1/5 -  тяжелый стоматит.
   
    Таблица 2.
    Частота побочных токсических реакций III и IV ст. при химиотерапии  5-фторурацилом и фолиниевой кислотой (лейковорин).

До последнего времени считалось, что комбинация  5-фторурацила с левамизолом и 5-фторурацила с фолиниевой кислотой имеют близкую  эффективность (Wolmarc N. et al.,1996) (таблица 3). Однако недавно было  показано, что 12 месяцев лечения с использованием комбинации  "5-фторурацил+левамизол" менее эффективно, чем 6 месяцев терапии  5-фторурацилом и высокими дозами фолиниевой кислоты (Figuered A. et al.,1997).  Кроме того, сторонники комбинации "5-фторурацил+фолиниевая кислота"  считают, что 6 месяцев лечения более приемлемо для больных и проще для системы  здравоохранения, чем терапия в течение 1 года. Вместе с тем, они признают и то,  что у пожилых больных, а также лиц, страдающих выраженной сопутствующей  патологией, предпочтение следует отдавать комбинации 5-фторурацила с  левамизолом. Таким образом, в настоящее время в рекомендациях по адъювантному  лечению рака ободочной кишки указываются обе схемы лечения.
   
    Таблица 3.
    Эффективность адъювантной химиотерапии с использованием режимов  "5-фторурацил+левамизол" и "5-фторурацил+фолиниевая  кислота".

По общему мнению, специалистов, адъювантная  химиотерапия должна быть начата в течение первых 5 недель после операции.  Однако это может быть сделано и позже, например, в случае послеоперационных  осложнений.

В связи с тем, что наиболее частым местом метастазирования  рака ободочной кишки является печень, в течение многих лет предпринимаются  попытки снижения частоты метастазов этой локализации с помощью адъювантного  использования регионарной портальной перфузии и облучения печени. Первые  исследования в этом направлении казались обнадеживающими, однако, в дальнейшем  крупные исследования группы NSABP, клиники Мayо не выявили возможности снижения  частоты метастазов в печень с помощью регионарной портальной перфузии или  облучения печени с одновременной химиотерапией 5-фторурацилом. В связи с этим  оба эти метода в настоящее время не считаются стандартными и могут  рассматриваться только в качестве экспериментальных. Тем не менее, исследования  в этом направлении представляются крайне перспективными.

Современные рекомендации по адъювантному лечению  больных операбельным раком ободочной кишки выглядят следующим образом:

* - модификация классификации  рака ободочной кишки по Duke's
  В1 - прорастание эпителиального слоя до мышечного, но мышечный слой не поражен
  В2 - прорастание эпителиального и мышечного слоев
  В3 - прорастание эпителиального, мышечного слоев и серозы

Противопоказанием для адъювантной химиотерапии у  больных раком ободочной кишки являются:

 
• выраженная сопутствующая патология  (сердечно-сосудистая, почечная, печеночная, сахарный диабет);
 
• неконтролируемые воспалительные изменения;
 
• болезнь Крона, язвенный колит;
 
• беременность.

В последние годы арсенал цитостатических  препаратов эффективных при раке ободочной кишки пополнился рядом цитостатиков.  Среди них: специфический ингибитор тимидилат-синтетазы - ралтитрексид  (томудекс), ингибитор топоизомеразы I иринотекан (кампто), платиновый аналог  третьего поколения - оксалиплатин (элоксатин), селективный опухолеактивируемый  фторпиримидин капецитабин (кселода) и комбинированный препарат фторафура и  урацила - УФТ. Эти препараты в настоящее время интенсивно изучаются как в  монорежиме, так и в комбинации с 5-фторурацилом, в том числе в качестве  адъювантного лечения. Предварительные результаты свидетельствуют о том, что,  вероятно, в ближайшем будущем в стандартное адъювантное лечение больных раком  ободочной кишки будут внесены коррективы.

Как уже указывалось, необходимость проведения  адъювантной терапии больным с регионарными метастазами (Duke's C) не вызывает  сомнения, однако такой определенности нет для группы больных без регионарных  метастазов (Duke's B). Причина противоречивости данных об эффективности  адъювантной химиотерапии в гетерогенности данной группы, которая включает  пациентов как с опухолями высокой степени злокачественности, так и относительно  доброкачественными. Несмотря на проведение ряда крупномасштабных исследований  (IMPACT B2, NSABP C01-04) проблема пока не решена.

Одним из путей решения проблемы подбора больных  стадии Duke's B для адъювантной химиотерапии является поиск различных маркеров,  определяющих прогноз заболевания и эффективность лечения. К ним относится  определение:

 
• микросателлитной нестабильности в опухоли;
 
• уровня экспрессии тимидилат-синтетазы;
 
• уровня экспрессии дигидропиримидин-дегидрогеназы  (DPD);
 
• уровня экспрессии тимидин-фосфорилазы.

Использование биотерапии с адъювантной целью при  раке ободочной кишки представляется очень перспективным. В настоящее время для  этого применяются аутологичные вакцины и моноклональные антитела.

Наиболее убедительные данные об эффективности  вакцинотерапии были получены в рандомизированном контролируемом исследовании J.  Vermorken et al.(1997). В этом исследовании часть больных получала аутологичную  вакцину, приготовленную из облученных клеток опухоли больного (4 внутрикожных  вакцинации), другая часть - наблюдалась и не получала адъювантного лечения.  Адъювантное применение аутологичной вакцины позволило достоверно снизить  частоту рецидивов заболевания, а также число больных, умерших от данной  опухоли. Причем эффективность этого метода оказалась сопоставимой с адъювантной  химиотерапией.

Эти результаты были подтверждены при мета-анализе  3 рандомизированных исследований с участием 723 больных (Hoover H. et al.,  ASCO, 1999). При этом у пациентов, получавших вакцинотерапию, констатировано  увеличение безрецидивной выживаемости в 1,59 раза и общей выживаемости в 1,45  раза.

Серьезным недостатком метода является  необходимость приготовления вакцины для каждого больного индивидуально в  соответствии с определенными стандартами. Это является причиной её высокой  стоимости, так как по существу требует индивидуального производства  лекарственного препарата со всеми высокими требованиями по стандартизации и  санитарно-гигиеническим условиям. По этой причине в настоящее время этот метод  остается сугубо экспериментальным.

Дальнейшие исследования в области вакцинотерапии  при злокачественных опухолях (особенно с модифицированными универсальными  вакцинами) представляются крайне перспективными.

Другим новым и также очень интересным  направлением биотерапии при раке ободочной кишки является применение  моноклональных антител. Эдреколомаб (панорекс) является мышиным моноклональным  антителом к поверхностному антигену аденокарциномы 17-1А. Эффективность  эдреколомаба в настоящее время изучается в крупномасштабных рандомизированных  исследованиях.

Коммерчески доступных моноклональных антител для  лечения больных раком ободочной кишки пока нет.

Несомненным преимуществом моноклональных антител  перед химиотерапией является возможность терапевтического воздействия на  неделящиеся клетки в фазе G0, которые обычно нечувствительны к цитостатикам. По  этой же причине чрезвычайно интересным представляется комбинирование  стандартной химиотерапии с моноклональными антителами.

Таким образом, суммируя приведенные выше данные,  можно заключить, что сегодня адъювантная терапия должна проводиться после  операции всем больным раком ободочной кишки с регионарными метастазами (N+),  так как позволяет достоверно увеличивать показатели общей и безрецидивной  выживаемости. Вопрос о целесообразности проведения адъювантного лечения больным  без регионарных метастазов (N0) решается индивидуально при наличии других  неблагоприятных прогностических признаков:

 
• молодой возраст пациента;
 
• неблагоприятные прогностические гистологические  признаки (прорастание стенки кишки, низкая степень дифференцировки);
 
• неуверенность хирурга в радикальности  вмешательства;
 
• повышение уровня раковоэмбрионального антигена  выше нормы через 4 недели после операции.